A törvény szerint a különböző gyógyszerek közti bioekvivalencia-különbség 20%-on belül változhat, mert a legtöbb orvosság esetében ekkora különbség nem befolyásolja észrevehetően a hatékonyságot vagy a biztonságosságot. A tényleges különbség azonban a jóváhagyott generikus és originális gyógyszerek között általában sokkal kisebb, mint a megengedett 20%. A tényleges különbség jellemzően csak 3,5% körül van, és ritkán haladja meg a 10%-ot bármely egyszeri bioekvivalencia vizsgálatban.
A bioekvivalenciát minden új gyógyszerformánál bizonyítani kell. Új gyógyszerforma lehet egy már meglevő gyógyszer új adagolási módja, hatáserőssége vagy egy meglévő adagolási mód módosított változata, de lehet ugyanazon hatóanyagot tartalmazó új generikus gyógyszer is. Néha az eredetileg vizsgált terméket kereskedelmi megfontolásokból módosítják. Például előfordulhat, hogy a tablettákat szilárdítani kell, ízesítő vagy színezőanyagokat kell hozzáadni, vagy éppen változtatni kell az eddig használt segédanyagokon, hogy a vásárlók körében népszerűbb legyen.
Néha nem célszerű az eredeti gyógyszert generikus változattal helyettesíteni. Például bizonyos generikus változatokról nem állapítható meg, hogy bioekvivalensek-e az eredetivel, mert az összehasonlítás alapjául szolgáló irányelvek még nincsenek lefektetve. Ezekkel nem célszerű az eredeti szert szabadon helyettesíteni.
A nagyon pontos adagolást megkívánó gyógyszerek kisebb valószínűséggel helyettesíthetők, mert a hatásos és az ártalmas vagy éppen a hatástalan dózis közötti tartomány (terápiás szélesség) kicsi. Példa erre a szívelégtelenség kezelésében használt digoxin. Problémát okozhat, ha egy originális digoxin készítményt generikus változattal helyettesítenek, mert ezek nem eléggé bioekvivalensek egymással. A gyógyszerészek és az orvosok meg tudják mondani, hogy mely generikus gyógyszerekkel helyettesíthető egy adott originális készítmény, és melyekkel nem. ((Magyarországon a 71/2003. (XII. 23.) ESzCsM rendelettel módosított, az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek törzskönyvezéséről és a forgalomba hozataluk engedélyezéséről szóló 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet alapján az Országos Gyógyszerészeti Intézet az általa törzskönyvezett és forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítmények közül az egyenértékűeknek, a terápia során egymással helyettesíthetőnek minősített készítmények listáját minden naptári negyedév első napján hivatalos kiadványában, valamint az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium hivatalos lapjában közzéteszi. E közlemény a helyettesíthető gyógyszerek nevét, gyógyszerformáját és hatáserősségét tartalmazza.))
