A legrégibb és legolcsóbb vény nélkül kapható fájdalomcsillapító az aszpirin (acetilszalicilsav). A direkt gyomorkárosító hatás csökkentésére savközömbösítőkkel kombinálható (pufferelt kiszerelésben). A savközömbösítő alkalikus (lúgos) közeget teremt, ami elősegíti az aszpirin feloldódását, és csökkentheti az aszpirin és a gyomornyálkahártya közötti érintkezés idejét. A pufferelt aszpirin is bánthatja azonban a gyomrot, mivel az aszpirin csökkenti a gyomornyálkahártya védelmét elősegítő prosztaglandinok termelését, és a pufferelés ezt a hatást nem védi ki.
A bélben oldódó védőbevonattal rendelkező aszpirint úgy alakítják ki, hogy érintetlenül haladjon át a gyomron, és csak a vékonybélben oldódjon fel, minimalizálva a direkt károsodást. Előfordulhat azonban, hogy a védőbevonatos aszpirin nem megfelelően szívódik fel. Táplálék fogyasztása nagy valószínűséggel késlelteti a gyomor kiürülését, az aszpirin felszívódását, vagyis a fájdalom csillapodását.
Influenzás vagy bárányhimlős gyermekeknek és serdülőknek tilos aszpirint adni, mert
Reye-szindróma 
fejlődhet ki, ami ritka ugyan, de
komoly következményekkel járhat, akár halállal is végződhet.
